Vergleich der cobas Mensch …

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Vergleich der cobas humanen Papillomvirus (HPV) Test Wurde mit den Hybrid Capture 2 und Linear Array HPV-DNA-Tests

abstrakt

Die cobas humanen Papillomavirus (HPV) Test (cobas) Wurde von der US Food and Drug Administration (FDA) und identifiziert HPV16 und HPV18 separat Sowie Nachweis über EINEN Pool von 11 HR-HPV-Genotypen (HPV31, -33, -35 kürzlich Genehmigt , -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -68) und Auch HPV66. Wir verglichen cobas, Linear Array (LA) und Hybrid Capture 2 (HC2) Assays den Amt für Nachweis von krebserregenden HPV-DNA und cobas und LA für den Nachweis von HPV16 und HPV18 DNA, unter den Ersten 1.852 Frauen in der HPV-Persistenz und Progression Cohort eingeschrieben (PaP Cohort) Studie. Die Proben von allen gerechnet gerechnet wurden drei Tests 1 Jahr nach der ein HC2-Positiven-Plan Plan Ergebnis getestet. In 1.824 Proben mit cobas ergebnisse, hatte cobas Eine 85,9% ige Übereinstimmung mit HC2 und 91,0% Übereinstimmung mit den LA für krebserregende HPV-Nachweis. Wenn zwischen cobas und HC2 nicht einverstanden ergebnisse, neigten cobas mehr Frauen positive HPV zu nennen (P &# X0003c; 0,01). Kategorisieren cobas und LA ergebnisse hierarchisch nach Krebsrisiko (HPV16, HPV18, andere krebserregende HPV-Genotypen, oder negativ karzinogen), GAB ES 90% Eine ige Übereinstimmung für alle ArTeN von HPV (n = 1.824). Wir fanden Eine gute Übereinstimmung Zwischen den Beiden US-FDA-zugelassenen HPV-Tests, mit Diskrepanzen zwischen Beiden Assays spezifischen Tests Eigenschaften Status-Status der einzelnen aufgrund der Höhle. Weitere Studien Sind Notwendig, HC2 und cobas Vergleichen, zum Erkennen und CIN 3 Vorhersage der Klinischen Implikationen der unstimmigen Testergebnisse Zwischen den Beiden Prüfungen zu verstehen.

EINFÜHRUNG

In den Vereinigten Staaten, Prüfung Für einen Pool von Hochrisiko-Genotypen des humanen Papillomvirus (HR-HPV) Wird DERZEIT als Ergänzung zur Zervixzytologie für allgemeine Screening verwendet. Detektion der Beiden karzinogenen Genotypen, HPV16 und HPV18 unterstützen, sterben zur Differenzierung HPV-positiv, Zytologie-negativen Frauen bei bildenden höheren und niedrigeren Krebsrisiko (3. 7) Klinisch Nützlich sein könnten Es Gibt Daten, sterben einzelnen sterben. Der cobas HPV-Test (cobas; Roche Molecular Systems, Pleasanton, CA) Wurde von der US Food and Drug Administration (FDA) und identifiziert HPV16 Sowie Nachweis über EINEN Pool von 11 HR-HPV-Genotypen (HPV31 separat und HPV18, sterben vor Genehmigt Kurzem — 33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -68) und Auch HPV66. Der Test Würde in Einigen Studien validiert anfänglichen (1. 13), Durch und wir suchten weiter sterben beurteilung der Inter Vereinbarung zur Literatur hinzuzufügen zwischen Zwei weitere gut cobas und validierten HPV-DNA-Tests unter verwendung von Proben gesammelt in Probentransportmedium (STM) (Qiagen, Gaithersburg, MD).

Insbesondere verglichen wir cobas bis (i) Linear Array (LA) (Roche Molecular Systems), ein HPV Genotypisierungsassay, Zwar nicht von der FDA sterben Zugelassen, sterben weithin für sterben Forschung verwendet Werd (4. 5. 11. 14) und CE ist Kennzeichnung Für den Einsatz in Europa, und (ii) sterben FDA-zugelassenen Hybrid Capture 2-Test (HC2) (Qiagen Gesellschaft Gaithersburg, MD), der sterben 13 HR-HPV-Genotypen Ziele und kreuzreagiert mit HPV66 (Eulen ein paar andere möglicherweise krebserregend oder low-risk-Typen) (2).

MATERIALEN UND METHODEN

Um Studienpopulation Sterben für HPV-Positivität bereichern sterben, diese Studie in der HPV-Persistenz und Progression Cohort (PaP Cohort) Studie Verschachtelt Wurde (9). Kaiser Permanente Northern California (KPNC) verwendet routinemäßig HC2 als Ergänzung zur Zytologie für Gebärmutterhalskrebs-Screening bei Frauen 30 und älter (&# X0201c; cotesting&# X0201d;) und als Triage vor in allen Altersgruppen für Pap ergebnisse Kolposkopie zweideutigen Frauen mit. ein Exemplar für herstellung Einer herkömmlichen Pap-Abstrich, Eine zervikale Sonde Amt für HPV-Tests Nach der Einnahme Aus einer Sammlung Pinsel zusammengesetzt Genommen Eine Probenahme-Kit und Transportmedium Probe sterben (STM; Qiagen, Gaithersburg, MD) zur Probenlagerung und Transport nach der Entnahme . STM Proben Werden Amt für Routine HPV-Test (1 6) zu Einems Zentralen Labor geschickt.

Um sterben PaP Kohorte schaffen, eingeschrieben wir ETWA 54.767 Frauen im Alter von 30 und älter, sterben cotesting unterzog, 44.962 (82,1%), sterben HC2 positiv getestet, 9778 (17,9%), HC2 negativ getestet sterben, und 27 (0,05%) Mit HC2 ergebnisse fehlen. Frauen sind für Frauen prospektiv im Rahmen der Klinischen Norm-Richtlinien befolgt 30 und älter unterziehen Routine cotesting in den Vereinigten Staaten (15. 16). Ausgewählte Frauen gerechnet gerechnet wurden Eine Opt-out Brief geschickt, um sie der Studie informieren. Wenn Sie nicht teilnehmen wollten, konnten sie Ihre Weigerung, zeigen Durch Zusendung der Opt-out-Brief mit Einems frankierten Rückumschlag oder rufen Eine gebührenfreie Nummer zurück. Frauen könnten Jederzeit Opt-out; 6,7% der Frauen, sterben Ausgewählt gerechnet gerechnet wurden Rahmen Rahmen gewählt, nicht teilzunehmen. Frauen, sterben nicht Opt-out HABEN, gerechnet gerechnet wurden in sterben Studie aufgenommen betrachtet. Die Frauen gerechnet gerechnet wurden Eine Studie ID zugewiesen, der mit der Einschreibung und Follow-up-Proben, von Denen sterben letztere gerechnet gerechnet wurden identifiziert und Gesetz über die KPNC Patienten-ID gekennzeichnet verknüpft Wurde KPNC-Tracking—Systems aus. Die Testergebnisse gerechnet gerechnet wurden auf klinische Daten (Zytologie und Histologie) verknüpft für das klinische Management und von Personenkennzeichen Dann für Forschungszwecke abgezogen. NCI und KPNC Institutional Review Boards Studie Zugelassen HaBen sterben.

Per KPNC Protokoll, Proben von Follow-up-Besuche gerechnet gerechnet wurden BEREITS in Echtzeit Durch HC2 geprüft nach den Anweisungen des Herstellers (9). Für diese Studie gerechnet gerechnet wurden Proben Innerhalb von 14 h neutralisiert auf DNA-Schaden zu minimieren. Spezifisch 0,5&# X000d7; Volumen der Neutralisationspuffer Wurde (abhängig nach HC2 Tests auf Restvolumen sterben Genaue Menge des Puffers) zu den denaturierten Proben gegeben Wurde sterben Probe EINEN Wirbelmischer gemischt mit, und sterben Lösung für Farbe Wurde geprüft ausreichende Neutralisierung zu bestimmen (Indikator Wird gelb). Neutralisierungspuffer bestand aus 180 mM 2-Morpholinoethansulfonsäure und 100 mM Essigsäure, erhältlich von HyClone, Teilenummer RR11093.01.

Für diese Analyse wählten wir Eine Stichprobe der Ersten 1.852 Frauen für ein 1-Jahres-Follow-up-Besuch zu testen HC2 positiv und zurück (Median 12,8 Monate, Bereich, 9,3 bis 15,4). Baseline und 1-Jahres-Follow-up-Besuch Proben gerechnet gerechnet wurden von cobas und LA 2 bis 3 Jahre nach der Ersten getestet (Median, 34 Monate, Bereich, 26 bis 45) und Follow-up (Median, 22 Monate, Bereich, 17 bis 33)! ! Besuche. Um DNA Sowohl für LA und cobas, Automatisierte Probenentnahme Wurde auf der neutralisierten STM Probe vorbereiten durchgeführt unter verwendung der &# X000d7; 480 Probenextraktion Modul des cobas 4800 System. Ein 250-Mikroliter-Probe von Puffer cobas Lyse bis 250 Wurde hinzugefügt &# X003bc; l neutralisiert Probe in Einems Sekundärrohr (Falcon 5-ml-Polypropylen-Rundboden-Rohr, 12- bis-75-mm-Stil, pyrogenfrei, Steril). Die Probe mit Wurde Einer Kappe bedeckt, verwirbelt, nicht begrenzten und auf der platziert &# X000d7; 480 Probenständer. Das &# X000d7; 480 Extraktionsmodul des Systeme cobas 4800 400 Gibt Dann &# X003bc; l dieser Materialien in sterben Probenvorbereitungsprozess.

Die Probenentnahme Amt für cobas HPV-Test basiert auf der Lyse und Verdauung von Durch Bindung von Nukleinsäure Eine magnetic Glasperlen sterben gefolgt Zellen. Die Kügelchen gebundenen DNA Wird Dann zur entfernung von Verunreinigungen gewaschen und von den Kügelchen eluiert in 120 &# X003bc; l Puffer bei pH 8,7. Das &# X000d7; 480 Probenvorbereitungsmodul Wird Auch verwendet, und den Meister vorzubereiten-Mixes aliquotiert und Probenzugabe Amt für cobas HPV-Test durchzuführen sterben. Fünfundzwanzig Mikroliter der Probe Wird auf 25 hinzugefügt &# X003bc; l-Master-Mixes in Einer 96-Well PCR-Platte. Diese Platte Wird Dann Auf die Z480-Echtzeit Amplifikations- und Detektionsmodul des cobas 4800 manuell übertragen.

HPV-Nachweis Amt für cobas HPV-Test Wird über Real-Time PCR Auf dem Z480-Modul durchgeführt, Wie nach DM empfohlenen Protokoll des Herstellers (10) sterben. HPV-Genotypen 16 und 18 Werden identifiziert und gesondert ausgewiesen. Diese IDENTIFIZIERUNG Wird Durch verwendung von sterben Spektral einzigartigen Farbstoffe erreicht für HPV16 TaqMan-Sonden zu markieren, HPV18 und Die Anderen HR-HPV-Genotypen.

Sterben HPV-Test-linearen anordnung nach DM Protokoll des Herstellers in der Packungsbeilage des Bausatzes (11) Würde, mit den folgenden Ausnahmen durchgeführt verfügung. ein 50-&# X003bc; l Teil der entnommenen Probe aus dem &# X000d7; 480 Modul des cobas 4800-Systems Wurde als ein Ziel in der PCR verwendet. Wenn extrahierten Proben Hatten vor der verstärkung Gespeichert Werden, gerechnet gerechnet wurden sie bei 4 fest mit Folie Folie (USA Scientific TempPlate Siegelfolie, Teilenummer 2923 bis 0100) und Gespeichert versiegelt&# X000b0; C bis zur verwendung (nie gefroren). Da sterben cobas HPV-Extraktion Eine andere Elutionspuffer als sterben Empfohlene Probenextraktion für sterben HPV-LA beschäftigt, Durcheinander Eine Ergänzung zu den Meister Mixes Hergestellt Werden, um dieser veränderten Puffer anzupassen. Zehn Mikroliter 1 M Tris-HCl, 0,09% Natriumazid, pH 7,4, Puffer in sterben aktivierte Meister-Mixes gegeben. Die Lösung Würde gemischt, INDEM ein Minimum von fünf Mal invertieren vor Reaktionsrohre Abgabe in. Amplified Proben gerechnet gerechnet wurden Eine Matrize LA Oligonukleotidsonde Streifen hybridisiert und erzielte Gemäß den Empfehlungen des Herstellers. Daruber Hinaus sterben möglichkeit der Benutzer Lesefehler zu reduzieren, ein Wurde Forschungs-Software-Programm, HPV StripScan, verwendet HPV Linear Array Genotypen zu bestätigen. Im falle Einer Abweichung zwischen der manuellen Lese und DM StripScan-Plan Plan Ergebnis, Eine Zweite, Geblendet manuelle Ablesung Würde der 48-Streifen Lauf durchgeführt Werden; sterben Konsensergebnis (2 von 3) Wurde berichtet.

Sterben Beschränkung Unserer Analyse auf 1.852 1-Jahres-Follow-up-Proben Ersten sterben verglichen wir alle drei Tests auf der Ebene der Test-Positivität / Negativität für den Pool von 14 HPV-Genotypen (13 HR-HPV und HPV66). Dann gerechnet gerechnet wurden cobas und LA ergebnisse hierarchisch nach Krebsrisiko kategorisiert: HPV16 positiv (möglicherweise positiv für Eine andere HPV-Genotyp), positive HPV18 (HPV16 negativ und möglicherweise positiv für Eine andere HPV-Genotyp), positiv für Eine oder Mehrere andere HR-HPV — Genotypen (-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59 und -68 Eulen HPV66, Aber negativ für Beide HPV16 und -18) und negativ für alle HR-HPV-Genotypen. Wir verglichen sterben Vereinbarung cobas und Linear Array für diese Gruppierung zwischen. Die paarigen ergebnisse cobas und LA gerechnet gerechnet wurden Auch Durch gleichzeitige HC2 und konventionellen Pap-Abstrich-ergebnisse als Roh-Metriken von HPV-Viruslast geschichtet Sterben für. Prozent Zustimmung, Kappa und Kappa-gewichtete Werte in den drei Tests gerechnet gerechnet wurden berechnet. Die statistische Signifikanz der unterschiede der positiven / negativen Vereinbarung oder multicategory Vereinbarung Wurde mit exakten Tests von McNemar Chi-Quadrat-Tests (2 von 2) oder Exakte Tests Symmetrie (4 von 4) Bestimmt Sind.

Um sterben Genotypen in nonconcordant cobas und HC2 Tests bewerten wir weiter nach LA HPV Genotyp ergebnisse kategorisiert phylogenetische Hierarchie im zusammenhang mit Gebärmutterhalskrebs Risiko (12): (i) HPV16 positiv (möglicherweise positiv für Eine andere HPV-Genotyp); (II) positiv Für einen oder Mehrere Hochrisiko-HPV-Genotypen (HPV16 negativ und positiv für HPV18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59 oder -68); (III) positiv Für einen oder Mehrere nicht-Hochrisiko-HPV-Genotypen in der Alpha 5, 6, 7, 9 oder 11 ArTeN (negativ für HPV16, -18, -31, -33, -35, -39, — 45 , -51, -52, -56, -58, -59 und -68, Aber positiv für HPV26, -53, -66, -67, -69, -70, -73 oder -82); (Iv) Für einen positiv oder Mehrere nicht-Hochrisiko-HPV-Genotypen nicht in der alpha 5, 6, 7, 9 oder 11 ArTeN (negativ für HPV16, -18, -26, -31, -33, -35, — 39, -45, -51, -52, -53, -56, -58, -59, -66, -67, -68, -69, -70, -73 und -82, HPV6 Aber positiv für, — 11, -40, -42, -52, -54, -55, -61, -62, -64, -71, -72, -81, -83, -84 oder -89); und (v) negativ für alle HPV-Genotypen. Die ergebnisse gerechnet gerechnet wurden von der Bethesda 2001 Klassifikationssystem klassifiziert Durch Die gleichzeitige herkömmlichen Pap-Abstrich-ergebnisse geschichtet. Unterschiede in der Genotypverteilung für cobas und HC2 concordant im Vergleich zu diskordanten ergebnisse gerechnet gerechnet wurden MIT McNemar Chi-Quadrat-Tests verglichen.

ergebnisse

Wir verglichen insgesamt Positivität für 1 oder mehr von 14 Genotypen Durch Die 3-Tests (Tabelle 1). Positivität Für einen oder Mehrere HPV-Genotypen war bei allen drei Tests, 55,1%, 57,9% und 58,1% für HC2 positiv getestet, cobas und LA, BZW. (Chi-Quadrat P = 0,09). Doch in der Daten in Einer paarweise Art und Weise der Prüfung, Vereinbarung zwischen cobas und LA überlegen Krieg (91,0% Zustimmung) ein, dass zwischen cobas und HC2 (85,9% Zustimmung). Wenn ergebnisse zwischen cobas und HC2 nicht einverstanden, neigten cobas mehr Frauen positiv (164 112 Frauen HPV Gegenüber zu nennen; P &# X0003c; 0,01).

Vergleich von HC2 Cobas und LA für sterben Erkennung von Hochrisiko-HPV-Genotypen ein

Nach Stratifizierung HC2 Cobas und LA ergebnisse von zytologischen-Plan Plan Ergebnis (normal [n = 1205] im Vergleich zu nicht Normalen [n = 639]) (Tabelle 1), HPV-Krieg Positivität Höher bei Frauen mit nicht Normalen Zytologie (87,8%, 83,2% und 83,6% für HC2, cobas und LA bezeichnet) als Frauen mit Einems Normalen Zytologie ( 37 8%, 44,8% und 44,8% für HC2, cobas und LA, Beziehungsweise). ÜBERSETZUNG Krieg Auch Höher als bei Frauen Mit Einer nicht Normalen Zytologie als bei den Frauen mit normaler Zytologie.

Wie in Tabelle 2 dargestellt, Hierarchische Klassifizierung von HPV-Genotypen mit nach Krebsrisiko sterben, sterben Waren Vereinbarung und Kappa-Werte zwischen cobas und LA Auch hoch: 90,0% Übereinstimmung mit den ungewichteten und gewichteten Kappas von 0.844 und 0.871, respectively. Jedoch zeigte Genaue Prüfung der Symmetrie, dass cobas eher Frauen als sterben Höheres Risiko zu klassifizieren (P = 0,03). Wenn zum beispiel cobas und LA ergebnisse nicht einverstanden markierte der cobas Test mehr Frauen als HPV16 positiv (20 Gegenüber 13; P = 0,20; Unterschiede Fetts Westerwaldkreis.png) und HPV18 positiv (11 im Vergleich zu 1, P &# X0003c; 0,01; Unterschiede unterstrichen) im Vergleich zu LA. ÜBERSETZUNG Krieg Niedriger bei Frauen testen HC2 negativ (Vermutlich, Weil sterben Proben Niedriger Viruslast Hatten) als bei denjenigen, sterben Prüfung HC2 positiv (86,4% versus 92,8%, Chi-Quadrat BZW. P &# X0003c; 0,01).

Hierarchische Klassifikation von HPV-Genotypen Nachgewiesen Durch cobas und Linear Array ein

Unser post hoc Überprüfung von diskordanten HC2 und cobas Testergebnisse festgestellt, dass Frauen, von LA sterben positiv Erkannt cobas positiv und HC2 negativ Waren eher genannt zu Werden positiv für HPV16 und karzinogene HPV-Genotypen getestet, während cobas-negativ und HC2-positive Frauen eher LA genannt Werden für EINEN oder Mehrere low-risk Genotypen phylogenetisch mit Hohem Risiko Genotypen (Fisher-im zusammenhang mit P &# X0003c; 0,01) (Tabelle 3). Ähnliche Trends gerechnet gerechnet wurden bei Frauen mit anormalen Zytologie Beobachtet, WENN auch nicht statistisch merkbar (Fischer- P = 0,09).

Hierarchische Klassifikation von HPV-Genotypen nach phylogenicity ein von LA gegeben HC2 und cobas ergebnisse Nachgewiesen c

DISKUSSION

Hier Haben wir ihnen sterben grösste Studie des Abkommens für sterben krebserregenden HPV-DNA-Nachweis für zwei der drei US-FDA-zugelassenen Tests, HC2 und cobas. Wir fanden, dass sterben Vereinbarung Zwischen den Beiden Prüfungen Krieg bescheiden, mit cobas eher positiv zu testen. ÜBERSETZUNG Zwischen den Beiden Tests Krieg besser bei Frauen mit anormalen Zytologie, wahrscheinlich wegen der Höheren HPV-Viruslast (8). Abweichungen Zwischen den Beiden Tests hatte zwei Ursachen: Gesamt erhöhte Wahrscheinlichkeit resultierende positive Prüfung (im Vergleich zu HC2), während HC2 eher kreuzreagieren mit bestimmten Nicht kanzerogen HPV-Genotypen Krieg cobas erschienen mehr analytisch für krebserregende HPV als HC2 empfindlich zu sein, in der, Wie zuvor für HC2 Dokumentiert (2), als cobas.

Wir fanden Vereinbarung zwischen zu sein sehr gut LA cobas und, besser als zwischen cobas und HC2, WENN Auch Geringer als bisher in Einer kleineren Studie mit ähnlichen HPV-Prävalenz berichtet (1) sterben. Die Gründe für STERBEN unterschiede in der Vereinbarung Zwischen den Beiden Studien Sind unsicher. Eine möglichkeit Besteht Darin, die sterben vorherige Untersuchung mit Einems anderen Probentyp verwendet, PreservCyt- flüssigkeitsbasierte Zytologie Medium, während diese Studie STM verwendet. Ein Weiterer Unterschied ist, dass mehr Frauen sterben Frühere Studie mit abnormalen Zytologie, im Einklang mit der erhöhten Übereinstimmung Zwischen den Beiden Assays unter Denen mit abnormalen Zytologie hier gezeigt abgetastet. Für sterben ergebnisse, STERBEN unterschied, neigten cobas mehr Frauen positiv für HPV16 zu nennen und insbesondere HPV18, ein Befund ähnlich von Castle et al. (1). Eine kürzliche Analyse zeigte, dass HPV16 und HPV18 Detektion Durch cobas in verbindung mit Zytologie in der Behandlung von HPV-positiven Frauen Nützlich ist (3).

Der cobas-Assay Würde der vor kurzem US-FDA Zugelassen und sterben WICHTIGSTEN Studienergebnisse veröffentlicht (13) Erneut zeigt, dass krebserregende HPV-DNA-Nachweis empfindlicher, Aber Weniger spezifisch für sterben IDENTIFIZIERUNG Frauen mit präkanzerösen Läsionen ist, speziell® zervikale intraepitheliale Neoplasie Grad 3 ( CIN 3). Hier Haben wir gezeigt, Dass es Eine gute Übereinstimmung Zwischen den Beiden US-FDA-zugelassenen HPV-Tests, mit Diskrepanzen Zwischen den Beiden Assays aufgrund Eigenschaften Stand Status der einzelnen Tests der spezifischen. Weitere Studien Sind Erforderlich, um HC2 und cobas für den Nachweis und CIN 3 die Klinischen Implikationen der unstimmigen Testergebnisse Zwischen den Beiden Tests zu verstehen sterben, sterben zu Vorhersage Vergleichen.

ACKNOWLEDGMENTS

Die Mitglieder der PaP Cohort Study Group Enthalten Philip E. Castle (American Society for Clinical Pathology), Mark Schiffman und Scholem Wacholders (National Cancer Institute / Abteilung für Krebs-Epidemiologie und Genetik) und Barbara Fetterman, Walter Kinney, Brandon J. LaMere, Thomas Lorey, Nancy Poitras, Ruth Shaber, Jen Shieh und Mark Stanley (Kaiser Permanente Northern California).

Fußnoten

publiziert vor VERÖFFENTLICHUNG 9. November 2011

LITERATUR

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Artikel aus Journal of Clinical Microbiology Werden hier zur verfügung Gestellt von American Society for Microbiology (ASM)

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